Metformin attenuates renal medullary hypoxia in diabetic nephropathy through inhibition uncoupling protein-2

二甲雙胍通過抑制解偶聯蛋白-2減輕糖尿病腎病中的腎髓質缺氧

來源: Diabetes Metabolism Research and Reviews, Volume: 35, Year: 2019, Article ID: e3091

《糖尿病代謝研究與評論》，卷號：35，年份：2019年，文章編號：e3091

 

摘要

摘要部分闡述了研究目的是檢驗二甲雙胍對胰島素缺乏糖尿病動物模型腎臟氧代謝和線粒體功能的影響，以分離其腎臟保護作用與血糖穩態的影響。方法包括給大鼠注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導糖尿病，并給予二甲雙胍治療。在體測量腎功能和腎內氧張力，體外分離線粒體進行呼吸測量和超氧化物評估。結果發現二甲雙胍改善了髓質組織氧張力，而不影響血糖穩態；減少了UCP2依賴的LEAK呼吸，并差異性地影響線粒體超氧化物產生。結論是二甲雙胍減輕糖尿病誘導的腎髓質缺氧，機制獨立于血糖穩態，涉及減少UCP2介導的線粒體質子LEAK。

 

研究目的

研究目的是探討二甲雙胍是否預防糖尿病誘導的腎臟氧穩態改變，并在胰島素缺乏糖尿病模型中分離任何直接的腎臟保護作用，避免改善血糖穩態的混淆效應，以深入理解二甲雙胍的腎臟保護機制。

 

研究思路

研究思路基于使用Sprague-Dawley大鼠，注射STZ誘導胰島素缺乏糖尿病，并將動物隨機分為對照組和糖尿病組，每組再分為二甲雙胍治療組和未治療組。治療4周后，在體測量腎功能參數（如腎血流、GFR、鈉轉運）和腎內氧張力（使用氧傳感器），同時體外分離腎皮質和髓質線粒體，進行高分辨率呼吸測量和超氧化物生產評估（使用電子順磁共振）。通過比較各組數據，分析二甲雙胍對缺氧、線粒體功能和氧化應激的影響。

 

測量的數據及研究意義

1. 體重、血糖、腎重量等生理參數 [來自表1] - 研究意義是確認糖尿病模型成功建立，顯示糖尿病動物體重減輕、血糖升高、腎肥大，而二甲雙胍不影響這些參數，表明其效應獨立于血糖穩態。

 

2. 皮質和髓質氧張力 [來自圖1] - 研究意義是直接證明糖尿病導致腎髓質缺氧，二甲雙胍特異性改善髓質氧張力而不影響皮質，突出了其對髓質微環境的保護作用。

 

3. 腎血流、GFR、鈉轉運和氧消耗 [來自表2] - 研究意義是顯示糖尿病增加腎血流和代謝活性，但二甲雙胍不改變這些參數，進一步支持其效應不依賴于血流動力學或過濾功能變化。

 

4. 線粒體呼吸參數（如呼吸控制比、LEAK呼吸、UCP2和ANT敏感呼吸） [來自圖2、圖3和表3] - 研究意義是揭示糖尿病增加線粒體質子LEAK，尤其是UCP2介導部分，二甲雙胍選擇性減少UCP2依賴的LEAK，表明其通過改善線粒體效率緩解缺氧。

 

 

 

5. 超氧化物生產和氧化應激標記（TBARS） [來自表4] - 研究意義是表明糖尿病增加氧化應激，但二甲雙胍差異性地影響線粒體超氧化物產生，提示其可能通過調節活性氧物種影響UCP2活性。

 

6. 組織學損傷和炎癥細胞浸潤 [來自表5] - 研究意義是評估糖尿病腎病的結構性改變，二甲雙胍未顯著改善損傷評分或 albuminuria，表明短期治療可能主要影響功能而非結構。

 

 

結論

結論是二甲雙胍減輕糖尿病誘導的腎髓質組織缺氧，這一效應獨立于血糖穩態，機制涉及減少UCP2介導的線粒體質子LEAK，從而改善線粒體效率。研究支持二甲雙胍作為直接腎臟保護劑的潛力，但短期治療未逆轉結構性損傷，提示長期效應需進一步研究。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

使用丹麥Unisense電極（Clark-type氧微電極）測量腎內氧張力數據的研究意義在于提供了高精度、實時的組織氧分壓直接監測。這種電極允許在體條件下精確測量皮質和髓質氧張力，避免了間接標記（如pimonidazole染色）的局限性，能準確反映微環境缺氧程度。研究中，電極數據顯示糖尿病特異性降低髓質氧張力，而二甲雙胍改善之，這幫助確認缺氧是糖尿病腎病的早期事件，且二甲雙胍的保護作用靶向髓質微循環。Unisense電極的可靠性增強了數據可信度，為理解血管-代謝耦合提供了關鍵工具，突出了其在病理生理研究中的價值。