Two-stage oxygen delivery for enhanced radiotherapy by perfluorocarbon nanoparticles

基于全氟化碳納米顆粒的兩階段氧輸送增強(qiáng)放療

來源：Theranostics, Volume 8, Issue 18, 2018, pages 4898-4911

《治療診斷學(xué)》，第8卷第18期，2018年，頁碼4898-4911

 

摘要：

這篇論文摘要闡述了腫瘤缺氧會(huì)限制放療效果，因?yàn)檠跏谴龠M(jìn)輻射誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。研究開發(fā)了一種基于全氟化碳納米顆粒的兩階段氧輸送策略，通過靜脈注射PFC納米顆粒到腫瘤小鼠模型，無需高壓氧呼吸。PFC納米顆粒在腫瘤中積累后，首先釋放物理溶解的氧（第一階段），然后通過抑制血小板活性促進(jìn)紅細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步釋放氧（第二階段）。這種策略能快速緩解腫瘤缺氧，顯著提高放療療效。所有使用的物質(zhì)均具有臨床安全性，易于轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

 

研究目的：

研究目的是開發(fā)一種簡(jiǎn)單有效的氧輸送策略，通過利用全氟化碳納米顆粒的兩階段氧輸送能力，逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧微環(huán)境，從而增強(qiáng)放療敏感性，解決臨床中腫瘤缺氧導(dǎo)致的治療抵抗問題。

 

研究思路：

研究思路是首先篩選具有最強(qiáng)血小板抑制作用的PFC化合物（如PFTBA），并將其封裝到白蛋白納米顆粒中形成PFTBA@HSA。通過靜脈注射，納米顆粒利用EPR效應(yīng)在腫瘤部位積累。第一階段，PFC釋放物理溶解的氧；第二階段，PFTBA抑制血小板活性，破壞腫瘤血管屏障，促進(jìn)紅細(xì)胞浸潤(rùn)增加氧輸送。研究結(jié)合體外血小板功能實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)腫瘤模型和缺氧評(píng)估，驗(yàn)證兩階段氧輸送的效果，并評(píng)估其對(duì)放療的增強(qiáng)作用。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義：

1. 數(shù)據(jù)：PFTBA@HSA納米顆粒的尺寸約150nm，PDI為0.0846，氧溶解濃度約500μM。研究意義：表明納米顆粒具有均勻尺寸和良好氧攜帶能力，為后續(xù)體內(nèi)遞送奠定基礎(chǔ)。來源：圖2B、2E。

 

2. 數(shù)據(jù)：PFTBA@HSA顯著抑制血小板聚集、ATP釋放和血塊收縮。研究意義：證實(shí)PFTBA通過抑制血小板功能，可能增強(qiáng)血管通透性。來源：圖3A-3F。

 

3. 數(shù)據(jù)：腫瘤內(nèi)血紅蛋白含量在PFTBA@HSA處理后5小時(shí)和10小時(shí)顯著增加。研究意義：表明PFTBA促進(jìn)紅細(xì)胞浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)第二階段氧輸送。來源：圖3G、3H。

4. 數(shù)據(jù)：靜脈注射PFTBA@HSA后12小時(shí)和24小時(shí)，腫瘤HIF-1α表達(dá)和Pimonidazole積累顯著降低。研究意義：證明兩階段氧輸送能長(zhǎng)效緩解腫瘤缺氧。來源：圖5A-5H。

 

5. 數(shù)據(jù)：在SUM149PT和CT26腫瘤模型中，PFTBA@HSA聯(lián)合放療顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、增加壞死和凋亡。研究意義：顯示兩階段氧輸送能有效增強(qiáng)放療療效。來源：圖6A-6G、圖7A-7D。

 

 

6. 數(shù)據(jù)：毒性測(cè)試顯示PFTBA@HSA對(duì)正常組織無顯著毒性。研究意義：確保策略的生物安全性，支持臨床轉(zhuǎn)化潛力。

 

結(jié)論：

1. PFTBA@HSA通過兩階段氧輸送（PFC釋氧和紅細(xì)胞介導(dǎo)的氧輸送）能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧。

2. 該策略顯著增強(qiáng)放療療效，在乳腺癌和結(jié)腸癌模型中均能抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3. PFTBA和白蛋白均為臨床可用物質(zhì)，安全性高，易于臨床轉(zhuǎn)化。

4. 血小板抑制作用還可能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和增強(qiáng)免疫療法，擴(kuò)展了應(yīng)用前景。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義：

研究中使用了丹麥Unisense氧探頭測(cè)量PFTBA@HSA納米顆粒的氧溶解濃度（圖2E）。該電極通過高精度傳感器直接量化溶液中的氧分壓，驗(yàn)證了PFC納米顆粒的氧攜帶能力（約500μM）。測(cè)量意義在于提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)，證明PFTBA@HSA能有效溶解和釋放氧，為第一階段氧輸送提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。這種定量測(cè)量確保了納米顆粒作為氧載體的可靠性，并幫助優(yōu)化了氧輸送策略的參數(shù)，為體內(nèi)應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。Unisense電極的高靈敏度和穩(wěn)定性使其成為評(píng)估氧載體性能的重要工具，支持了整個(gè)兩階段氧輸送機(jī)制的有效性驗(yàn)證。