Oxygen-Self-Produced Nanoplatform for Relieving Hypoxia and Breaking Resistance to Sonodynamic Treatment of Pancreatic Cancer

自產氧納米平臺用于緩解缺氧和打破胰腺癌聲動力治療的阻力

來源: ACS Nano, Volume 11, 2017, Pages 12849-12862

《ACS納米》，第11卷，2017年，第12849-12862頁

 

摘要

論文摘要指出，缺氧作為實體瘤的標志性特征，會導致癌癥轉移和進展，并誘導對氧依賴性療法（如放療、化療和光動力療法）的抵抗。為了解決這些問題，研究建立了一種自產氧的聲動力治療（SDT）納米平臺，采用改性氟碳（FC）鏈介導的氧傳遞協議，實現對缺氧胰腺癌的高效SDT。該納米平臺利用功能化中空介孔有機硅納米顆粒（FHMONs）作為載體，其介孔和FC鏈分別提供聲敏劑（IR780）和氧氣的存儲容量和結合位點。體外和體內實驗表明，該納米平臺能突破缺氧特異性運輸屏障，在超聲波照射下向缺氧PANC-1細胞提供充足氧氣，緩解缺氧，從而抑制缺氧誘導的SDT抵抗，產生足夠活性氧（ROS）殺死PANC-1細胞并縮小腫瘤。這種獨特的FC鏈介導氧傳遞方法為缺氧氧合提供了途徑，并具有緩解缺氧誘導抵抗的潛力。

 

研究目的

研究目的是開發一種能自我產氧的SDT納米平臺，通過FC鏈介導的氧傳遞緩解腫瘤缺氧，克服缺氧誘導的聲動力治療抵抗，提高對缺氧胰腺癌的治療效果。具體包括驗證納米平臺的氧釋放能力、缺氧調節作用、ROS生成以及體內外SDT效率。

 

研究思路

研究思路是合成氟碳鏈功能化的中空介孔有機硅納米顆粒（FHMONs）作為載體，負載聲敏劑IR780和氧氣，形成IR780@O2-FHMON納米平臺。通過表征納米顆粒的物理化學性質（如尺寸、Zeta電位、氧負載），評估其氧釋放能力（使用GC、光學顯微鏡）、缺氧調節（測量氧氣分壓pO2）、ROS產生（使用DPBF、ESR、流式細胞術）和SDT效果（細胞毒性、凋亡 assay）。體內實驗通過小鼠模型評估納米平臺的腫瘤積累、氧合作用（pO2測量）和治療效果（腫瘤體積、生存率、組織學分析）。超聲波作為觸發因素，促進氧釋放和聲動力反應。

 

測量的數據及研究意義

1 納米顆粒表征數據來自圖1和圖2，包括FHMONs的尺寸（約180 nm）、Zeta電位變化和氧負載（GC檢測），研究意義是確認納米平臺成功合成，FC鏈提供氧結合位點，確保氧氣儲存和可控釋放，為后續缺氧調節奠定基礎。

 

 

2 體外氧釋放數據來自圖2c,d,e,f，通過GC、光學顯微鏡和Unisense電極測量，顯示IR780@O2-FHMON在超聲波照射下能有效釋放氧氣，提高細胞外和細胞內氧氣濃度，研究意義是證明納米平臺能主動緩解缺氧，為SDT提供充足氧氣底物。

3 ROS產生數據來自圖3a,b,c，使用DPBF衰減、ESR光譜和流式細胞術（DCFH-DA染色），顯示超聲波觸發IR780@O2-FHMON產生大量單線態氧和ROS，研究意義是驗證氧供應增強聲催化過程，直接關聯缺氧緩解與ROS介導的細胞毒性。

 

4 細胞毒性數據來自圖4，通過CCK8 assay、PI/Calcein AM染色和流式細胞術（凋亡檢測），顯示IR780@O2-FHMON結合超聲波能顯著誘導缺氧PANC-1細胞凋亡，研究意義是證實納米平臺通過緩解缺氧打破SDT抵抗，提高治療效率。

 

5 體內分布和氧合數據來自圖5b,c和圖6b,c，通過Si積累測定和Unisense電極測量腫瘤pO2，顯示納米平臺在超聲波促進下在腫瘤中積累增加，并能持續提升腫瘤氧氣分壓，研究意義是證明納米平臺能突破缺氧屏障，實現體內缺氧逆轉。

 

 

6 腫瘤治療數據來自圖7a,b,c，測量腫瘤體積變化、小鼠生存率和組織學分析（H&E、TUNEL、PCNA染色），顯示IR780@O2-FHMON結合超聲波能顯著抑制腫瘤生長并誘導 apoptosis，研究意義是整體驗證納米平臺在體內的治療效能和生物安全性。

 

 

結論

1 研究成功開發了自產氧SDT納米平臺IR780@O2-FHMON，通過FC鏈介導氧傳遞，有效緩解腫瘤缺氧，克服缺氧誘導的聲動力治療抵抗。

2 體外和體內實驗證實，納米平臺在超聲波觸發下能持續釋放氧氣，增強ROS產生，顯著誘導癌細胞凋亡并抑制腫瘤生長。

3 該策略為缺氧相關治療抵抗提供了新思路，具有潛在臨床轉化價值，可用于其他氧依賴性療法。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

使用丹麥Unisense氧微電極測量氧氣分壓（pO2）在研究中具有關鍵意義。在體外實驗中，Unisense電極用于定量檢測細胞培養液中的溶解氧濃度（圖2e,f），直接驗證IR780@O2-FHMON的氧釋放能力；在體內實驗中，電極用于實時監測腫瘤組織的pO2變化（圖6b,c），顯示納米平臺能持續提升缺氧腫瘤的氧氣水平。這些測量數據研究意義在于：首先，提供了直接的缺氧緩解證據，將納米平臺的氧傳遞功能與生理效果關聯；其次，通過時間動態曲線（如pO2在24小時內的變化），證實了氧釋放的持續性和超聲波觸發的增強作用；最后，體內pO2數據與治療效果（如腫瘤縮小）相關性，強化了缺氧逆轉作為SDT增敏機制的核心作用。Unisense電極的高精度和實時性使其成為評估腫瘤微環境缺氧狀態的可靠工具，為本研究提供了關鍵定量支持。