Polynitroxylated Pegylated Hemoglobin-A Novel, Small Volume Therapeutic for Traumatic Brain Injury Resuscitation: Comparison to Whole Blood and Dose Response Evaluation

多硝氧基聚乙二醇化血紅蛋白——一種新型小體積創(chuàng)傷性腦損傷復(fù)蘇治療劑：與全血比較及劑量反應(yīng)評(píng)估

來(lái)源：Journal of Neurotrauma, Volume 34, 2017, Pages 1337-1350

《神經(jīng)創(chuàng)傷雜志》，第34卷，2017年，第1337-1350頁(yè)

 

摘要

本研究開(kāi)發(fā)并評(píng)估了一種新型多硝氧基聚乙二醇化血紅蛋白（PNPH）作為創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）合并出血性休克（HS）的小體積復(fù)蘇液。通過(guò)小鼠模型比較了PNPH與全血和乳酸林格液（LR）的復(fù)蘇效果。結(jié)果表明，PNPH復(fù)蘇能顯著提高平均動(dòng)脈壓（MAP），降低心率（HR）和顱內(nèi)壓（ICP），減少腦水腫，并改善酸堿平衡和血鉀水平。PNPH在寬劑量范圍內(nèi)（2-100 mL/kg）均安全有效，顯著減少了液體需求。研究支持PNPH作為T(mén)BI復(fù)蘇的潛在治療劑進(jìn)行進(jìn)一步臨床前開(kāi)發(fā)。

 

研究目的

本研究的主要目的是比較PNPH與全血在TBI合并HS復(fù)蘇中的急性生理效果，并評(píng)估PNPH在寬劑量范圍內(nèi)的安全性和有效性。具體目標(biāo)是驗(yàn)證PNPH是否能改善MAP、HR、腦組織氧分壓（PbtO2）等生理指標(biāo)，同時(shí)減少液體負(fù)荷和腦水腫風(fēng)險(xiǎn)。

 

研究思路

研究思路是通過(guò)建立小鼠TBI（控制性皮質(zhì)沖擊）和HS（平均動(dòng)脈壓降至25-27 mmHg維持35分鐘）模型，模擬臨床創(chuàng)傷場(chǎng)景。小鼠被隨機(jī)分為三組：PNPH復(fù)蘇組、全血復(fù)蘇組和LR復(fù)蘇組。在復(fù)蘇后90分鐘（模擬院前階段）和15分鐘（模擬醫(yī)院階段，吸入100%氧氣）監(jiān)測(cè)生理參數(shù)，包括MAP、HR、PbtO2、血液氣體/化學(xué)分析和ICP。在劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，測(cè)試了PNPH從2到100 mL/kg的多個(gè)劑量，評(píng)估其對(duì)ICP和腦水腫的影響。數(shù)據(jù)通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法（如ANOVA）進(jìn)行分析，以比較組間差異。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義

1. 平均動(dòng)脈壓（MAP）和心率（HR）數(shù)據(jù)：這些數(shù)據(jù)顯示PNPH復(fù)蘇組在院前和醫(yī)院階段具有更高的MAP和更低的HR，與全血或LR組相比有顯著差異（p<0.01），如圖2A和2B所示。研究意義：表明PNPH能有效維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少心臟負(fù)荷，提示其作為復(fù)蘇液的優(yōu)越性，可能通過(guò)其膠體滲透壓和血管調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)。

 

2. 腦組織氧分壓（PbtO2）數(shù)據(jù)：使用丹麥Unisense微電極測(cè)量，全血復(fù)蘇組在院前階段PbtO2最高，PNPH組次之，但PNPH組PbtO2上升較慢，可能與PNPH初始為一氧化碳血紅蛋白形式有關(guān)，如圖2C所示。研究意義：PbtO2直接反映腦氧合狀態(tài)，PNPH雖初始氧合較低，但隨時(shí)間改善，且能維持氧供，減少了腦缺氧風(fēng)險(xiǎn)，支持其在神經(jīng)保護(hù)中的潛力。

3. 血液氣體和化學(xué)分析數(shù)據(jù)：包括pH、血鉀、血紅蛋白等，PNPH復(fù)蘇組有更高的pH和更低的血鉀水平（p<0.05），如圖3和表1所示。研究意義：PNPH能糾正酸中毒和高鉀血癥，改善代謝環(huán)境，減少?gòu)?fù)蘇相關(guān)并發(fā)癥，如心律失常，凸顯其生物相容性。

 

 

4. 顱內(nèi)壓（ICP）和腦水腫數(shù)據(jù)：在劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，PNPH處理組ICP顯著低于LR組，但腦水腫百分比無(wú)組間差異，如圖4C和圖6所示。研究意義：PNPH能有效控制ICP，可能通過(guò)減少液體需求和改善微循環(huán)，從而降低繼發(fā)性腦損傷風(fēng)險(xiǎn)，但高劑量下需注意電解質(zhì)平衡。

 

 

5. 液體需求數(shù)據(jù)：PNPH復(fù)蘇顯著減少了額外液體需求，即使低劑量（2-5 mL/kg）也有效，如圖5所示。研究意義：PNPH作為小體積復(fù)蘇液，適用于資源有限環(huán)境（如戰(zhàn)場(chǎng)），減少了容量負(fù)荷相關(guān)副作用，如肺水腫。

 

6. 高鐵血紅蛋白和碳氧血紅蛋白數(shù)據(jù)：隨PNPH劑量增加，這些參數(shù)升高，但僅在極高劑量（50-100 mL/kg）有臨床意義，如圖7所示。研究意義：PNPH在治療劑量下安全性良好，但需監(jiān)控高鐵血紅蛋白水平，以避免氧輸送受損。

 

 

結(jié)論

1. PNPH復(fù)蘇在TBI合并HS模型中優(yōu)于LR和全血，能顯著改善MAP、HR和ICP，并減少酸中毒和高鉀血癥。

2. PNPH在寬劑量范圍（2-100 mL/kg）內(nèi)安全有效，顯著降低液體需求，支持其作為小體積復(fù)蘇液的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

3. 盡管全血在初始PbtO2方面略優(yōu)，但PNPH能提供持久的生理穩(wěn)定，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明其是TBI復(fù)蘇的有前途候選者。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義

在本文中，使用丹麥Unisense氧氣微電極測(cè)量腦組織氧分壓（PbtO2）具有關(guān)鍵的研究意義。該電極用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠海馬區(qū)的氧分壓，提供了直接、高分辨率的腦氧合數(shù)據(jù)。研究意義在于：1. 精準(zhǔn)評(píng)估腦氧合：Unisense電極能檢測(cè)微小氧分壓變化（如院前階段PNPH組PbtO2的緩慢上升），揭示了PNPH復(fù)蘇的動(dòng)力學(xué)特性，即初始因一氧化碳血紅蛋白形式氧合較低，但隨時(shí)間解離而改善，這驗(yàn)證了PNPH的可控氧釋放機(jī)制。2. 比較復(fù)蘇效果：通過(guò)電極數(shù)據(jù)，顯示全血復(fù)蘇組PbtO2最高，但PNPH組優(yōu)于LR組，突出了PNPH的氧攜帶能力，為復(fù)蘇液選擇提供了生理學(xué)依據(jù)。3. 支持神經(jīng)保護(hù)：PbtO2是腦損傷預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，電極測(cè)量數(shù)據(jù)證實(shí)PNPH能維持腦氧供，減少了缺氧繼發(fā)損傷風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化了PNPH在神經(jīng)保護(hù)中的價(jià)值。總之，Unisense電極的應(yīng)用為本研究提供了可靠的腦氧合監(jiān)測(cè)，是評(píng)估復(fù)蘇效果和機(jī)制探索的重要工具。