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Altered hypermetabolic response to cortical spreading depolarizations after traumatic brain injury in rats
大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后皮質擴散性去極化引發(fā)的超高代謝反應發(fā)生改變
來源：Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, Volume 37, Issue 5, 2017, Pages 1670-1686
《腦血流與代謝雜志》，第37卷，第5期，2017年，第1670-1686頁
摘要
本研究利用微創(chuàng)實時傳感器檢測了大鼠腦局部血流量、腦組織氧分壓、葡萄糖和乳酸濃度的變化。皮質擴散性去極化是神經元跨膜離子梯度近乎完全崩潰、自由能匱乏和群體去極化的波。在未受損皮層，SDs誘導了以腦葡萄糖下降、局部腦血流量、腦組織氧分壓和腦乳酸單相性增加為特征的高代謝反應，表明存在短暫的高糖酵解。在創(chuàng)傷性腦損傷后，創(chuàng)傷半暗帶自發(fā)產生的SDs導致腦葡萄糖進一步下降，局部腦血流量增幅減小，腦組織氧分壓和腦乳酸出現(xiàn)雙相反應并隨后持續(xù)下降。創(chuàng)傷動物的腦組織氧分壓和腦乳酸恢復顯著延遲。SDs簇發(fā)生前的腦葡萄糖水平決定了其對簇發(fā)SDs的代謝反應。結果表明，創(chuàng)傷性腦損傷后，大腦對SDs的高代謝反應受損，且恢復到生理條件的速度更慢。
研究目的
本研究旨在調查大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后創(chuàng)傷半暗帶的代謝和血管變化，特別關注SDs對代謝和微血管的影響。研究試圖比較在正常大腦和創(chuàng)傷后大腦中，SDs引發(fā)的代謝和血流反應有何不同，以更好地理解創(chuàng)傷性腦損傷后繼發(fā)性腦損傷的機制。
研究思路
研究思路是通過在大鼠側方液體沖擊損傷模型上，使用微創(chuàng)實時傳感器，在三種不同條件下測量并比較SDs發(fā)生時的腦代謝和血流參數(shù)：1. 在未受傷的正常皮層通過KCl化學觸發(fā)SDs；2. 在創(chuàng)傷性腦損傷后的創(chuàng)傷半暗帶記錄自發(fā)性SDs；3. 在創(chuàng)傷性腦損傷后，通過遠程窗口應用KCl觸發(fā)一簇SDs，讓其侵入半暗帶組織。通過比較這些條件下局部腦血流量、腦組織氧分壓、腦葡萄糖和腦乳酸的變化，來評估創(chuàng)傷性腦損傷如何改變大腦對SDs的反應。
測量的數(shù)據及研究意義
1. 局部腦血流量：使用激光多普勒血流儀測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 2, Figure 4中。研究意義：rCBF的變化反映了神經血管耦合功能。在正常大腦，SDs引發(fā)短暫的充血反應。在創(chuàng)傷性腦損傷后，基線rCBF降低，且SDs引發(fā)的充血反應幅度減小，這表明創(chuàng)傷后腦血管對SDs的舒張反應能力受損，可能影響能量底物的輸送。
2. 腦組織氧分壓：使用丹麥Unisense的Clark型氧微傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 2, Figure 4中。研究意義：PbtO2直接反映腦組織氧供應狀況。在正常大腦，SDs引起PbtO2單相升高。而在創(chuàng)傷性腦損傷后，SDs引發(fā)PbtO2雙相反應，即先短暫下降后升高，并且恢復延遲。這表明創(chuàng)傷后腦組織在SDs期間的氧利用和供應平衡被打破，存在暫時的氧供需不匹配。
3. 腦葡萄糖濃度：使用葡萄糖氧化酶生物傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 3, Figure 5中。研究意義：[Glc]b反映了腦內主要能量底物的可用性。創(chuàng)傷性腦損傷后基線[Glc]b顯著降低，表明創(chuàng)傷半暗帶處于能量底物匱乏狀態(tài)。SDs在兩組均引起[Glc]b下降，但在創(chuàng)傷組下降至更低的絕對值，增加了能量危機風險。
4. 腦乳酸濃度：使用乳酸氧化酶生物傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 3, Figure 5中。研究意義：[Lac]b是糖酵解活性的標志。在正常大腦，SDs引起[Lac]b大幅升高，表明有氧高糖酵解。而在創(chuàng)傷性腦損傷后，SDs引發(fā)的[Lac]b升高幅度顯著減小，甚至出現(xiàn)雙相反應和總體下降。這提示創(chuàng)傷后大腦可能無法有效啟動或維持高糖酵解來應對SDs帶來的能量需求，或者乳酸被更快地清除或利用。
5. 腦氧代謝率：根據rCBF和PbtO2數(shù)據離線計算得出。數(shù)據展示在Figure 2, Figure 4中。研究意義：CMRO2反映了腦組織的耗氧量，即有氧代謝水平。SDs在兩組均引起CMRO2的瞬時增加，表明去極化事件本身需要大量能量來恢復離子梯度。在創(chuàng)傷組，SDs簇發(fā)期間，兩次SDs之間的CMRO2持續(xù)升高，表明持續(xù)的代謝應激。
6. 乳酸/葡萄糖比值：由[Lac]b和[Glc]b計算得出。數(shù)據展示在Figure 5中。研究意義：L/G比值是臨床判斷預后的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，SDs簇發(fā)前較低的[Glc]b與簇發(fā)期間L/G比值增加相關，提示能量底物匱乏可能加劇SDs簇發(fā)期間的代謝失衡。
結論
本研究得出的主要結論是：1. 創(chuàng)傷性腦損傷后，大腦皮層對SDs的高代謝反應發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為充血反應減弱、乳酸產生不足、氧合和乳酸恢復延遲。2. 創(chuàng)傷半暗帶在SDs挑戰(zhàn)下表現(xiàn)出代謝失衡的跡象，其從SDs中恢復的能力受損。3. SDs簇發(fā)對創(chuàng)傷后大腦的代謝影響更為嚴重，尤其是在基線葡萄糖水平較低的情況下，會加劇代謝危機。這些改變可能共同導致了創(chuàng)傷性腦損傷后SDs相關的繼發(fā)性腦損傷。
使用丹麥Unisense電極測量數(shù)據的研究意義
在本文中，使用丹麥Unisense公司生產的Clark型氧微傳感器測量腦組織氧分壓具有關鍵的研究意義。該傳感器的尖端直徑僅為10微米，具有極高的空間分辨率，能夠最小化對腦組織的損傷，從而獲得更接近生理狀態(tài)的測量結果。其研究意義在于：1. 高精度與實時性：該傳感器能夠實時、連續(xù)、高精度地監(jiān)測PbtO2的快速動態(tài)變化，這對于捕捉SDs這種短暫事件中PbtO2的瞬時雙相反應至關重要。本研究首次清晰揭示了在創(chuàng)傷性腦損傷背景下，SDs引發(fā)的PbtO2先降后升的特殊模式，這是在傳統(tǒng)微透析等技術中難以精確觀察到的。2. 計算腦氧代謝率的基礎：高頻率采集的PbtO2數(shù)據與同步記錄的rCBF數(shù)據相結合，使得能夠離線逐秒計算CMRO2。這為了解SDs期間及之后腦組織的有氧代謝動態(tài)提供了獨一無二的視角，證實了SDs伴隨CMRO2的急劇增加，并在創(chuàng)傷后恢復延遲。3. 揭示病理生理機制：通過精確測量PbtO2的變化，本研究為創(chuàng)傷后半暗帶存在氧供需瞬時失平衡（SDs初期PbtO2下降）提供了直接證據，這有助于解釋為何創(chuàng)傷后大腦對SDs的耐受性更差，恢復更慢。總之，丹麥Unisense氧電極的應用為本研究提供了高質量、高時間分辨率的腦組織氧合數(shù)據，是揭示創(chuàng)傷性腦損傷后SDs引發(fā)代謝反應改變的核心技術支撐，極大地增強了對相關病理生理過程的理解。
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Altered hypermetabolic response to cortical spreading depolarizations after traumatic brain injury in rats
大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后皮質擴散性去極化引發(fā)的超高代謝反應發(fā)生改變
來源：Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, Volume 37, Issue 5, 2017, Pages 1670-1686
《腦血流與代謝雜志》，第37卷，第5期，2017年，第1670-1686頁
摘要
本研究利用微創(chuàng)實時傳感器檢測了大鼠腦局部血流量、腦組織氧分壓、葡萄糖和乳酸濃度的變化。皮質擴散性去極化是神經元跨膜離子梯度近乎完全崩潰、自由能匱乏和群體去極化的波。在未受損皮層，SDs誘導了以腦葡萄糖下降、局部腦血流量、腦組織氧分壓和腦乳酸單相性增加為特征的高代謝反應，表明存在短暫的高糖酵解。在創(chuàng)傷性腦損傷后，創(chuàng)傷半暗帶自發(fā)產生的SDs導致腦葡萄糖進一步下降，局部腦血流量增幅減小，腦組織氧分壓和腦乳酸出現(xiàn)雙相反應并隨后持續(xù)下降。創(chuàng)傷動物的腦組織氧分壓和腦乳酸恢復顯著延遲。SDs簇發(fā)生前的腦葡萄糖水平決定了其對簇發(fā)SDs的代謝反應。結果表明，創(chuàng)傷性腦損傷后，大腦對SDs的高代謝反應受損，且恢復到生理條件的速度更慢。
研究目的
本研究旨在調查大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后創(chuàng)傷半暗帶的代謝和血管變化，特別關注SDs對代謝和微血管的影響。研究試圖比較在正常大腦和創(chuàng)傷后大腦中，SDs引發(fā)的代謝和血流反應有何不同，以更好地理解創(chuàng)傷性腦損傷后繼發(fā)性腦損傷的機制。
研究思路
研究思路是通過在大鼠側方液體沖擊損傷模型上，使用微創(chuàng)實時傳感器，在三種不同條件下測量并比較SDs發(fā)生時的腦代謝和血流參數(shù)：1. 在未受傷的正常皮層通過KCl化學觸發(fā)SDs；2. 在創(chuàng)傷性腦損傷后的創(chuàng)傷半暗帶記錄自發(fā)性SDs；3. 在創(chuàng)傷性腦損傷后，通過遠程窗口應用KCl觸發(fā)一簇SDs，讓其侵入半暗帶組織。通過比較這些條件下局部腦血流量、腦組織氧分壓、腦葡萄糖和腦乳酸的變化，來評估創(chuàng)傷性腦損傷如何改變大腦對SDs的反應。
測量的數(shù)據及研究意義
1. 局部腦血流量：使用激光多普勒血流儀測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 2, Figure 4中。研究意義：rCBF的變化反映了神經血管耦合功能。在正常大腦，SDs引發(fā)短暫的充血反應。在創(chuàng)傷性腦損傷后，基線rCBF降低，且SDs引發(fā)的充血反應幅度減小，這表明創(chuàng)傷后腦血管對SDs的舒張反應能力受損，可能影響能量底物的輸送。
2. 腦組織氧分壓：使用丹麥Unisense的Clark型氧微傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 2, Figure 4中。研究意義：PbtO2直接反映腦組織氧供應狀況。在正常大腦，SDs引起PbtO2單相升高。而在創(chuàng)傷性腦損傷后，SDs引發(fā)PbtO2雙相反應，即先短暫下降后升高，并且恢復延遲。這表明創(chuàng)傷后腦組織在SDs期間的氧利用和供應平衡被打破，存在暫時的氧供需不匹配。
3. 腦葡萄糖濃度：使用葡萄糖氧化酶生物傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 3, Figure 5中。研究意義：[Glc]b反映了腦內主要能量底物的可用性。創(chuàng)傷性腦損傷后基線[Glc]b顯著降低，表明創(chuàng)傷半暗帶處于能量底物匱乏狀態(tài)。SDs在兩組均引起[Glc]b下降，但在創(chuàng)傷組下降至更低的絕對值，增加了能量危機風險。
4. 腦乳酸濃度：使用乳酸氧化酶生物傳感器測量。數(shù)據主要展示在Figure 1(c), Figure 3, Figure 5中。研究意義：[Lac]b是糖酵解活性的標志。在正常大腦，SDs引起[Lac]b大幅升高，表明有氧高糖酵解。而在創(chuàng)傷性腦損傷后，SDs引發(fā)的[Lac]b升高幅度顯著減小，甚至出現(xiàn)雙相反應和總體下降。這提示創(chuàng)傷后大腦可能無法有效啟動或維持高糖酵解來應對SDs帶來的能量需求，或者乳酸被更快地清除或利用。
5. 腦氧代謝率：根據rCBF和PbtO2數(shù)據離線計算得出。數(shù)據展示在Figure 2, Figure 4中。研究意義：CMRO2反映了腦組織的耗氧量，即有氧代謝水平。SDs在兩組均引起CMRO2的瞬時增加，表明去極化事件本身需要大量能量來恢復離子梯度。在創(chuàng)傷組，SDs簇發(fā)期間，兩次SDs之間的CMRO2持續(xù)升高，表明持續(xù)的代謝應激。
6. 乳酸/葡萄糖比值：由[Lac]b和[Glc]b計算得出。數(shù)據展示在Figure 5中。研究意義：L/G比值是臨床判斷預后的重要指標。研究發(fā)現(xiàn)，SDs簇發(fā)前較低的[Glc]b與簇發(fā)期間L/G比值增加相關，提示能量底物匱乏可能加劇SDs簇發(fā)期間的代謝失衡。
結論
本研究得出的主要結論是：1. 創(chuàng)傷性腦損傷后，大腦皮層對SDs的高代謝反應發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)為充血反應減弱、乳酸產生不足、氧合和乳酸恢復延遲。2. 創(chuàng)傷半暗帶在SDs挑戰(zhàn)下表現(xiàn)出代謝失衡的跡象，其從SDs中恢復的能力受損。3. SDs簇發(fā)對創(chuàng)傷后大腦的代謝影響更為嚴重，尤其是在基線葡萄糖水平較低的情況下，會加劇代謝危機。這些改變可能共同導致了創(chuàng)傷性腦損傷后SDs相關的繼發(fā)性腦損傷。
使用丹麥Unisense電極測量數(shù)據的研究意義
在本文中，使用丹麥Unisense公司生產的Clark型氧微傳感器測量腦組織氧分壓具有關鍵的研究意義。該傳感器的尖端直徑僅為10微米，具有極高的空間分辨率，能夠最小化對腦組織的損傷，從而獲得更接近生理狀態(tài)的測量結果。其研究意義在于：1. 高精度與實時性：該傳感器能夠實時、連續(xù)、高精度地監(jiān)測PbtO2的快速動態(tài)變化，這對于捕捉SDs這種短暫事件中PbtO2的瞬時雙相反應至關重要。本研究首次清晰揭示了在創(chuàng)傷性腦損傷背景下，SDs引發(fā)的PbtO2先降后升的特殊模式，這是在傳統(tǒng)微透析等技術中難以精確觀察到的。2. 計算腦氧代謝率的基礎：高頻率采集的PbtO2數(shù)據與同步記錄的rCBF數(shù)據相結合，使得能夠離線逐秒計算CMRO2。這為了解SDs期間及之后腦組織的有氧代謝動態(tài)提供了獨一無二的視角，證實了SDs伴隨CMRO2的急劇增加，并在創(chuàng)傷后恢復延遲。3. 揭示病理生理機制：通過精確測量PbtO2的變化，本研究為創(chuàng)傷后半暗帶存在氧供需瞬時失平衡（SDs初期PbtO2下降）提供了直接證據，這有助于解釋為何創(chuàng)傷后大腦對SDs的耐受性更差，恢復更慢。總之，丹麥Unisense氧電極的應用為本研究提供了高質量、高時間分辨率的腦組織氧合數(shù)據，是揭示創(chuàng)傷性腦損傷后SDs引發(fā)代謝反應改變的核心技術支撐，極大地增強了對相關病理生理過程的理解。